Síndrome de Rett – genetica

Estudio sugiere que el Síndrome de Rett no aparece de forma instantánea.

Casi uno de cada cuatro hombres que tienen una hija con síndrome de rett llevan mutaciones vinculadas a la condición en algunos de sus espermatozoides, sugiere un nuevo estudio.

Los resultados, basados en un análisis de datos de 21 familias, desafían la idea de que el síndrome de rett raramente se hereda.

El estudio también revela que en aproximadamente el 1 % de las personas con síndrome de rett – y especialmente en niños – las mutaciones en el mecp2, el gen afectado en el síndrome, ocurren en un patrón llamado mosaico, afectando sólo una fracción de las células del cuerpo. Los resultados añaden pruebas crecientes de que las mutaciones en mosaico contribuyen al riesgo de autismo.

Los bebés con síndrome de rett, una condición relacionada con el autismo, pierden progresivamente la capacidad de coordinar sus movimientos y comunicarse. Casi todos los casos resultan de una mutación en una copia del mecp2, que está en el cromosoma x. El síndrome afecta principalmente niñas, que tienen dos cromosomas x y pueden compensar una copia mutada; niños, que tienen sólo un cromosoma x, generalmente mueren temprano.

La sangre de padres de niños con rett típicamente no muestra evidencia de las mutaciones, entonces los investigadores creían que el síndrome surge espontáneamente, o “de nuevo”, alrededor de la época de la concepción.

Los nuevos resultados sugieren que, al menos en algunos casos, el síndrome se origina en el esperma del padre.

“mutaciones en células germinales parentales pueden ser el origen de las mutaciones ‘ de nuevo ‘ en algunos pacientes de la rett”, dice liping wei, profesor de bioinformática de la universidad de Pekín, en china.

Los resultados sugieren que los médicos deben probar el esperma de hombres que tienen un hijo con rett para evaluar el riesgo para los futuros niños.

“Normalmente, observamos la saliva o la sangre de los padres, pero la mayoría no es el tejido correcto”, dice Anne Goriely, profesora asociada de genética humana en la universidad de oxford, en el reino unido, que no participó en el estudio. ” lo que quieres ver son los gametos de los padres, porque es de donde vino el niño.”

Secuencias de espermatozoides:
Wei y sus colegas han analizado mecp2 y otros dos genes relacionados con rett en niños que tienen el síndrome o algunas características de ella. (la rett es típicamente diagnosticada por la presencia de estas características, no por el análisis genético. ) analizaron muestras de sangre de 453 niñas y 18 niños; detectaron mutaciones perjudiciales en 324 de los niños.

Entonces buscaron estas mutaciones en la sangre de 74 de los padres de esos niños, porque se sabe que alrededor del 95 % de las mutaciones mecp2 están en la copia paterna del gene2.

Usaron una técnica de secuenciación altamente sensible para registrar el ADN de los padres en busca de mutaciones en mosaico. Las mutaciones en mosaico ocurren después de la concepción; cuanto más tarde se producen, menor la proporción de células afectadas – y más difícil de detectar.

Sin embargo, no encontraron los cambios en muestras de sangre de ninguno de los padres.

Pero cuando analizaron los espermatozoides de 21 de los hombres, surgieron mutaciones en mosaico en 5 de los padres. La proporción de espermatozoides afectados varía del 0,03 % al 7,55 %. el trabajo apareció en noviembre en la genética in medicine.

Esta tasa de mutación del mosaico de esperma se alinea con la observada en un estudio no publicado de hombres que tienen un hijo con autismo, observa jonathan sebat, jefe del centro beyster para genómica molecular de enfermedades neuropsiquiátricas de la universidad de California, en san diego. (el equipo de sebat presentó este estudio en el encuentro de 2018 de la American Society of human genetics. )

Estos resultados emergentes sugieren que buscar mutaciones en la sangre no es suficiente, dicen los investigadores.

Wei y sus colegas también buscaron mutaciones en mosaico en la sangre de los 147 niños que no tenían mutaciones detectables en el análisis inicial. Encontraron las mutaciones en tres niños (17 %) y dos niñas (0,4 %).

Los niños con mutaciones en mosaico tienden a tener rasgos más ligeros que los que llevan la mutación en todo el cuerpo, descubrieron los investigadores. “mutaciones en mosaico no detectadas pueden explicar algunos de los casos inexplicables de síndrome de rett y síntomas similares a rett”, dice wei.

El siguiente paso, dice yang, es descubrir por qué el mecp2 en el esperma es propenso a la mutación.

NUEVO METODO DESARROLLADO PARA ESTUDIAR LA FUNCION DE MeCP2 EN HUMANOS

Por William Renthal, Lisa Boxer, and Michael Greenberg/ 19 noviembre 2018.


Queremos compartir con la comunidad RSRT un poco acerca del nuevo método que estamos usando para mejorar el entendimiento de cómo funciona la proteína MeCP2. Nuestra expectativa es que esta investigación que está financiada por la RSRT y el NIH ayude a guiar los enfoques de investigación hacía una terapéutica que ojalá cambie las vidas de todos los que luchan contra el Síndrome de Rett. Esperamos que nuestro mensaje refleje nuestro entusiasmo por el trabajo que hacemos además de nuestro agradecimiento hacía RSRT y todos sus patrocinadores.
Durante los casi 30 años desde que el laboratorio del Dr. Adrian Bird descubrió la proteína MeCP2, los investigadores han aprendido mucho sobre cómo trabaja esta proteína. Estos descubrimientos se basan en gran medida en ratones genéticamente modificados y células cultivadas ya que aún no ha sido posible el estudio directo de las funciones de la proteína MeCP2.
Una de las razones principales por las que el estudio de MeCP2 en humanos ha sido difícil es porque las niñas con Síndrome de Rett tienen una combinación de células que expresan cualquiera de las proteínas de MeCP2, normales o mutantes dentro de su cerebro, no ha habido una vía que fácilmente haga la distinción entre ambas. En nuestro reciente documento Nature Neuroscience, desarrollamos una nueva estrategia para superar este reto habilitando el estudio directo de la función de MeCP2 en tejido cerebral obtenido de autopsias de personas con Síndrome Rett.
Nuestro nuevo enfoque para estudiar las anormalidades de la expresión genética en el Síndrome de Rett aprovecha los avances en la secuenciación tecnológica de células individuales para determinar que células expresan mutación y cuales MeCP2 normal. Entonces nosotros hicimos la comparación de células normales y células mutadas dentro de un mismo tejido cerebral de donadores que tuvieron Síndrome de Rett causado por la mutación R255X en la proteína MeCP2.


Nosotros observamos que los genes que contenían grandes cantidades de DNA metilado y que eran muy largos estaban significativamente regulados cuando esta mutada la MeCP2, este efecto también ha sido observado en las líneas celulares en estudio y en ratones modelo. Este conservado patrón molecular del Síndrome de Rett nos da las pistas de cómo funciona la proteína MeCP2 y las vías que quizá debemos ser capaces de superar en neuronas humanas mutadas.
Estudiando las células del cerebro de manera individual en lugar de combinarlas como se hacía antes en la secuencia de una sola célula, nosotros observamos que las mutaciones de MeCP2 conducen a la desregularización de los diferentes programas de genes dentro de los diferentes tipos de neuronas dentro de un individuo.
Aún no sabemos, sin embargo, cuál de estos genes está directamente controlado por MeCP2 y cuales están modificados debido a las adaptaciones donde varios pasos fueron eliminados de su función directa en el MeCP2. Debido a que las modificaciones en la expresión genética de MeCP2 en células mutantes son diferentes en cada tipo celular, nuestra mejor oportunidad para revertir el Síndrome de Rett fuera de la terapia genética es quizá centrarse en la función más directa de MeCP2 que es probablemente compartida con todos los tipos celulares, más bien centrarse en las numerosas y variables consecuencias secundarias a la mutación de la proteína MeCP2. Estudios actuales de laboratorio están enfocados en un mejor entendimiento de estos mecanismos directos de MeCP2 que son comunes en todos los tipos celulares, con la esperanza de orientar un novedoso diseño terapéutico.

Esta investigación fue financiada por RSRT y NIH.

Reportaje Dr. Carlos Publio Viñals Labañino

Asociación Rettos de Amor México

Les queremos compartir el primero de muchos reportajes que haremos por nuestra cuenta. En esta ocasión el Dr. Carlos Publio Viñals Labañino quien es un médico especialista en Medicina de Rehabilitación, Nos explica a fondo ¿que es el Síndrome de Rett?Esperamos que les guste tanto como a nosotros.

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SÍNDROME DE RETT

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